La réponse aux dommages de l'ADN

Combattre le cancer en l’empêchant de réparer son ADN

L’approche thérapeutique ciblant la réponse aux dommages à l’ADN (ou DDR, DNA Damage Response) est un champ relativement nouveau en oncologie, dont l’importance a notamment été saluée par la communauté scientifique par l’attribution du Prix Nobel de chimie 2015 à trois chercheurs, pour leurs études des mécanismes de réparation de l’ADN. Le Professeur Tomas Lindahl, co-lauréat de ce Prix Nobel, préside le Conseil Scientifique d’Onxeo. L’inhibition des mécanismes de réparation de l’ADN dans les cellules tumorales est aujourd’hui reconnue comme l’une des voies les plus prometteuses dans le traitement du cancer.

Elle est basée sur le fait que les cellules cancéreuses accumulent soit du fait de leur prolifération incontrôlée, soit en conséquence de traitements comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, des cassures de leur ADN. Ne pouvant se répliquer avec un ADN endommagé, elles sont très dépendantes pour leur survie des mécanismes de réparation de leur ADN, qui mettent en jeu des protéines détectant, signalant et réparant les cassures. En inhibant ces mécanismes, on prive les cellules cancéreuses de la capacité à réparer leur ADN, ce qui conduit à leur mort lorsqu’elles tentent de se répliquer avec un ADN endommagé.

La réponse aux dommages de l’ADN

La réponse aux dommages de l’ADN est une cascade complexe d’événements qui s’articule, de manière très simplifiée, en trois temps :

La détection et l’identification des dommages avec des protéines « capteurs » comme PARP
La signalisation avec des protéines comme DNA-PK, ATR .. dont le rôle est essentiel pour coordonner la réponse la plus appropriée, réparation de la cassure d’ADN ou destruction de la cellule si les dommages sont trop importants
La réparation avec des protéines effectrices comme RAD, POLQ … qui vont réparer de manière adéquate la molécule d’ADN (résection, réplication, insertion…).

 

En savoir plus sur la réponse aux dommages de l'ADN dans la lettre AsiDNA n°1

Aujourd'hui, de nombreux médicaments visent à altérer le processus de réparation de l'ADN des cellules tumorales en inhibant l'une des protéines clés de la réponse aux dommages de l'ADN. Bien que cette approche ait déjà démontré des avantages substantiels dans certains types de cancer (voir ci-dessous pour en savoir plus sur les inhibiteurs de PARP), ces thérapies ciblées rencontrent toujours une résistance après traitement répété: les cellules cancéreuses utilisent des protéines et des voies alternatives pour réparer leur ADN cassé et les traitements ne sont plus efficaces à plus ou moins long terme.

Le marché des inhibiteurs de la réparation de l’ADN a d’abord été investi par les inhibiteurs de PARP, une des protéines de la réponse aux dommages à l’ADN, avec l’approbation fin 2014, dans le cancer de l’ovaire avancé, du produit olaparib (Lynparza®) d’AstraZeneca.

Toutefois, les inhibiteurs de PARP sont souvent dépendants de certaines mutations génétiques, en particulier celles des gènes BRCA, et sont confrontés à plus ou moins long terme à une résistance acquise. Malgré ces limitations, les inhibiteurs de PARP ont démontré un réel bénéfice clinique, notamment dans le cancer de l'ovaire, avec par exemple pour olaparib, un taux de survie sans progression supérieur à 60% après 3 ans, contre 27% la chimiothérapie1.

 

Le mécanisme d’action d’AsiDNA n’a pas besoin d’une mutation génétique particulière pour fonctionner et lui permet d’être complémentaire de celui des PARPi, en augmentant leur efficacité et en abrogeant la résistance à leur traitement.

 

OX401, le dernier candidat ajouté au portefeulle, est un inhibiteur de PARP de nouvelle génération conçu pour ne pas induire de résistance et pour activer la réponse immunitaire.

 

1 Moore et al. N Engl J Med 2018; 379:2495-2505