Preclinical Research Published in Clinical Cancer Research

Paris (France), Copenhagen (Denmark) – Onxeo S.A. (Euronext Paris, Nasdaq Copenhagen: ONXEO), an innovative company specialized in the development of orphan oncology therapeutics, today announced results from a preclinical study demonstrating that the synergistic effect of its lead signal-interfering DNA product candidate AsiDNA™ in combination with various products in the PARP (PolyADP-Ribose Polymerase) inhibitor class of drugs is able to bypass the genetic restriction of PARP inhibitors.

The results, which establish potential for rapid clinical translation, were recently published online in the article “Drug Driven Synthetic Lethality: bypassing tumor cell genetics with a combination of Dbait and PARP inhibitors” in the peer-reviewed journal Clinical Cancer Research. The print issue is expected to be published in the coming weeks.

The preclinical study characterized the DNA repair inhibition activity of AsiDNA and olaparib – by monitoring DNA repair and DNA damage, and analyzed cell survival to standalone and combined treatments of 21 different tumor cell lines, including 12 breast cancer cell lines, and 3 non-tumor cells.

Olaparib is a PARP inhibitor, blocking the enzyme PARP involved in tumor DNA repair, with efficacy validated in patients with BRCA gene mutation, leading to accumulation of DNA double-strand breaks which cannot be repaired. Olaparib is approved for women with BRCA-mutated advanced ovarian cancer.

Results showed that olaparib and AsiDNA prevent recruitment of different targeted repair enzymes to damaged sites, and the combination of both drugs increases the accumulation of unrepaired damage, resulting in a synergistic increase of cell death in all tumor cells. Synergistic efficacy of the combination treatment was observed in all tested tumor models regardless of BRCA status, while no increase of DNA damage, nor lethality was observed in healthy cells, suggesting a good safety and tolerability profile. Analysis also demonstrated different molecular mechanisms underlying the response to AsiDNA and olaparib, suggesting that drug resistance to the combination would be a very rare event. Furthermore, the study also showed that the combination with AsiDNA is effective using six different PARP inhibitors, with no toxicity in non-tumor cells.

Graham Dixon, PhD, Chief Scientific Officer of Onxeo, commented, “PARP inhibitors show significant benefit in cancer patients, but are mostly limited to tumors with BRCA mutations. AsiDNA breaks the cycle of tumor DNA repair by interfering upstream of the DNA repair process, thereby blocking multiple repair pathways and preventing repair regardless of genetic mutation. Combining AsiDNA with already well-researched and FDA-approved PARP inhibitors like olaparib presents a novel, clinically-viable strategy with broad applicability. These preclinical results support Onxeo’s strategic assessment and advancement plan for AsiDNA, and bolster our options for continued clinical development of AsiDNA as a monotherapy and in combination with anti-cancer agents.”

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Recherches précliniques publiées dans la revue Clinical Cancer Research 

Paris (France), Copenhague (Danemark) – Onxeo S.A. (Euronext Paris, Nasdaq Copenhague : ONXEO), société innovante spécialisée dans le développement des médicaments orphelins en particulier en oncologie, annonce aujourd’hui les résultats d'une étude préclinique démontrant que l'effet synergique d’AsiDNA™, son candidat médicament innovant qui vise à enrayer le cycle de réparation de l'ADN tumoral, en combinaison avec plusieurs produits de la classe dite des inhibiteurs de PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) permet de contourner les restrictions liées au profil génétique de la tumeur.

Ces résultats confirment le potentiel de développement clinique d’AsiDNA™ et ont été récemment publiés en ligne dans l'article « Drug Driven Synthetic Lethality: bypassing tumor cell genetics with a combination of Dbait and PARP inhibitors », dans la revue scientifique Clinical Cancer Research. La version papier sera publiée prochainement.

L’étude préclinique a établi l'effet inhibiteur d’AsiDNA en combinaison avec olaparib dans le processus de réparation de l'ADN tumoral, évalué par la formation de sites de réparation de l’ADN et des sites endommagés de l'ADN, ainsi que par la survie des cellules après administration des 2 traitements seuls ou combinés sur 21 lignées cellulaires distinctes, dont 12 lignées de cancer du sein et 3 lignées non tumorales.

Oliparib est un inhibiteur de PARP, qui agit en bloquant l’enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN tumoral, dont l’efficacité est probante chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA, en provoquant une accumulation de lésions doubles brins qui ne peuvent pas être réparées. Olaparib est indiqué dans le traitement des cancers avancés de l’ovaire chez les patients présentant une mutation des gènes BRCA.

Les résultats de cette étude ont démontré qu’olaparib et AsiDNA empêchent la mobilisation des enzymes de réparation ciblées vers les zones endommagées et leur association entraîne une accumulation de dommages non réparés et une augmentation synergique de la mort des cellules tumorales. L’efficacité de cette association a ainsi été observée dans tous les modèles de tumeurs testés, indépendamment du statut des gènes BRCA. Parallèlement, aucune augmentation des dommages de l'ADN ou de létalité n’a été observée au niveau des cellules saines, ce qui suggère un bon profil d'innocuité et de tolérance. Une analyse a aussi démontré les différents mécanismes moléculaires responsables de la réponse à AsiDNA et olaparib, permettant de penser qu’une résistance à une telle combinaison devrait être très rare. De plus,  AsiDNA a montré une efficacité en combinaison avec six inhibiteurs de PARP différents, sans toxicité pour les cellules non tumorales.

Dr. Graham Dixon, PhD, Directeur scientifique d'Onxeo, a déclaré : «  Les inhibiteurs de PARP ont apporté un bénéfice important mais sont limités aux patients présentant des mutations des gènes BRCA.  AsiDNA enraye le cycle de réparation de l’ADN tumoral en interférant en amont de ce processus, bloquant les multiples voies de réparation de l’ADN et empêchant sa réparation quelle que soit la mutation génétique. La combinaison d’AsiDNA avec un inhibiteur de PARP comme olaparib, médicament ayant fait l’objet de nombreuses études et approuvé par les autorités, mais également sur d’autres inhibiteurs de PARP, constitue une nouvelle approche thérapeutique, intéressante d’un point de vue clinique avec un champ d’applications large. Ces résultats précliniques confirment notre évaluation stratégique et l’intérêt de notre plan de développement sur AsiDNA, aussi bien en monothérapie et qu’en combinaison avec des agents anticancéreux. »

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