Produits orphelins en oncologie

LIVATAG®

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Le cancer primitif du foie

Le carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) est le sixième cancer le plus fréquent par son incidence (782 000 nouveaux cas par an) et la deuxième cause de mortalité par cancer dans le monde. Il survient dans 80-90% des cas chez des patients atteints de cirrhose hépatique due entre autres à des virus (virus B, virus C), à l’alcool ou au syndrome métabolique. C’est un cancer hautement chimio-résistant, diagnostiqué le plus souvent à un stade avancé et pour lequel il existe un fort besoin thérapeutique non satisfait à ce jour.

Le produit

Livatag® est une formulation nanoparticulaire de doxorubicine (technologie Transdrug™) en développement dans le cancer primitif du foie.

La technologie Transdrug™ utilise des nanoparticules pour permettre de lutter contre la chimiorésistance, un mécanisme majeur de l’échec de certains médicaments anticancéreux, faciliter la pénétration du médicament dans la cellule cancéreuse et augmenter l’exposition cellulaire au médicament.

Livatag® utilise cette technologie avec de la doxorubicine dans le traitement du cancer du foie avancé. Elle permet de court-circuiter les mécanismes de multi-résistances mis en place par la cellule tumorale. Encapsulée sous forme de nanoparticule, doxorubicine peut ainsi atteindre ses sites d’action et exercer son activité cytotoxique.

L’ étude clinique de phase II, mené chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire, ont montré une survie médiane augmentée de 32 mois pour les patients du groupe Livatag® comparée à 15 mois pour les patients ayant reçu un traitement de référence par chimioembolisation, soit une augmentation significative de 17 mois de survie.

Sur la base de ces données, une étude clinique internationale randomisée ouverte de phase III (ReLive) comparant l’administration intraveineuse répétée de Livatag® au meilleur traitement disponible a été mise en place chez 400 patients atteints de carcinome hépatocellulaire intolérants ou résistants au sorafenib. Un Comité d’experts indépendants vérifie régulièrement la tolérance des traitements administrés.

Livatag®, programme phare des Produits Orphelins en Oncologie, socle de la stratégie de croissance d’Onxeo, a obtenu le statut de médicament orphelin dans deux territoires majeurs, en Europe et aux États-Unis, ce qui renforce la valeur de cet actif clé pour la Société.

Livatag® a également obtenu le statut « Fast Track » (procédure de revue accélérée) par la Food and Drug Administration (FDA) dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) après traitement par Sorafenib (Nexavar®). Ce statut reconnait qu’un médicament est développé dans une pathologie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, et pour laquelle le besoin médical est important. Il permet de faciliter les interactions avec la FDA et d’optimiser les délais d’évaluation du dossier au cours du développement et jusqu’à l’enregistrement.

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AsiDNA™

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Tout dernier produit d’une nouvelle génération de médicaments issus de la technologie siDNA, AsiDNA™ permet d’enrayer le cycle de réparation de l’ADN des cellules tumorales en agissant en amont des multiples voies de réparation de l’ADN, au niveau de la signalisation des dommages. AsiDNA™ et son mécanisme d’action unique ont été mis au point par trois centres d’excellence de la recherche publique française : l’Institut Curie, le CNRS et le Muséum National d’Histoire Naturelle de Paris. Il représente une innovation potentielle forte pour les patients atteints de différents types de cancer.

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Des cassures peuvent survenir dans les cellules tumorales, au niveau de l’ADN, suite à un traitement anticancéreux génotoxiques (chimiothérapies ou radiothérapie) ou bien de façon spontanée dans le cas de certaines tumeurs génétiquement instables. Les cellules cancéreuses disposent toutefois de mécanismes de défense biologiques leur permettant de répondre aux altérations de l’ADN. La prévention des mécanismes de réparation de l’ADN des cellules tumorales est aujourd’hui reconnue comme l’une des voies les plus prometteuses dans le traitement du cancer.

AsiDNA™ est un fragment d’ADN double brin qui agit comme un leurre, imitant une cassure double brin d’ADN dans la cellule. Une fois introduite au sein des cellules, AsiDNA™ envoie un faux signal de lésion qui mobilise les enzymes (protéines) de détection et de réparation des cassures d’ADN et empêche la réparation des vraies lésions de l’ADN. Les cellules cancéreuses continuent à se diviser malgré ces cassures (elles ont, par nature et contrairement aux cellules saines, perdu la capacité d’interrompre la division cellulaire), ce qui induit in fine la mort cellulaire (mort mitotique). Les cellules saines, par opposition, mettent leur division en sommeil en attendant de pouvoir réparer leur ADN une fois le produit évacué par l’organisme.

L’approche unique de la technologie siDNA se démarque fortement des autres produits ciblant les mécanismes de réparation de l’ADN, car elle ne bloque pas l’action d’une seule ou de plusieurs enzymes (comme dans le cas des inhibiteurs de PARP) mais vise l’ensemble des mécanismes de réparation de l’ADN.

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Une preuve de concept de la technologie a été obtenue au niveau local dans le cadre d’un premier essai clinique en Phase I mené chez des patients atteints de mélanomes métastatiques.

Onxeo envisage désormais de poursuivre le développement de ce médicament en voie systémique et d’évaluer l’innocuité et le niveau de tolérance du produit, en monothérapie ou en combinaison avec d’autres traitements dans divers types de cancers solides. Ce programme de développement clinique sera initié après une première optimisation des procédés de fabrication.

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BELEODAQ®

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Le lymphome à cellules T périphérique

Le lymphome est le cancer du sang le plus répandu*. Le lymphome hodgkinien et le lymphome non hodgkinien sont les deux principales formes de lymphome. Le lymphome survient lorsque les lymphocytes, un type de globules blancs, augmentent anormalement et s’accumulent dans un ou plusieurs ganglions lymphatiques ou dans les tissus lymphatiques. Deux types de lymphocytes peuvent se développer: les lymphocytes B (cellules B) et les lymphocytes T (cellules T). Le lymphome à cellules T périphérique (Peripheral T-Cell Lymphoma, PTCL) est un sous-type de lymphome non hodgkinien qui affecte les cellules T. Aux Etats-Unis, le PTCL représente environ 10 à 15 % des lymphomes non hodgkiniens et son incidence globale est estimée à 12 000 cas par an. A ce jour, il n’existe pas de traitement disponible en Europe  en deuxième ligne, lorsque la maladie progresse après une première ligne de traitement.
*Lymphoma Research Foundation (www.lymphoma.org)

Le produit

Belinostat est un inhibiteur  d’histone-désacétylases (HDACi). Il a été évalué dans plusieurs essais cliniques en traitement seul (monothérapie) ou associé avec d’autres traitements anticancéreux dans le traitement de cancers hématologiques et de tumeurs solides. Son activité anticancéreuse est liée à plusieurs mécanismes d’action, dont l’inhibition de la prolifération cellulaire, l’induction de l’apoptose (mort programmée des cellules), l’inhibition de l’angiogénèse et l’induction de la différentiation.

Aussi, la société prévoit d’initier dans les prochains mois un programme de développement sur une ou plusieurs indications potentielles, basées sur les résultats cliniques déjà obtenus.

Depuis 2010, Beleodaq® est licencié à un partenaire américain, Spectrum Pharmaceuticals, Inc. (SPPI), pour les territoires américain et indien. Spectrum Pharmaceuticals est en charge du co-développement de Beleodaq® pour les Etats-Unis ainsi que de sa promotion auprès des spécialistes en oncologie et hématologie.

Beleodaq® bénéfice d’une protection industrielle jusqu’au moins en 2026. Sa protection (exclusivité commerciale) est par ailleurs renforcée par son statut de médicament orphelin en Europe et aux Etats-Unis.

Développé pour le traitement des patients atteints de lymphome à cellules T périphérique (PTCL) en rechute ou réfractaire,  avec une phase II positive, Beleodaq® a obtenu début juillet 2014 l’autorisation de mise sur le marché (New Drug Authorization) par la Food and Drug Administration dans cette indication. Cette autorisation a été délivrée dans le cadre d’un programme d’enregistrement accéléré qui permet l’approbation conditionnelle d’un médicament destiné au traitement d’une maladie mettant en jeu le pronostic vital, sur la base d’éléments prédictifs d’un bénéfice clinique. Cet enregistrement est fondé sur les résultats de l’étude clinique BELIEF qui a inclus 129 patients atteints de lymphome à cellules T périphérique, résistant ou en rechute après au moins un premier traitement par voie systémique et qui a montré un taux de réponse de 25 % avec une durée médiane de réponse de 8,3 mois et un bon profil de tolérance.

Beleodaq® est disponible pour les patients depuis juillet 2014, promu par les équipes de vente spécialisées en oncologie de Spectrum Pharmaceuticals aux Etats-Unis.

Un essai de phase III est prévu pour évaluer l’efficacité de Beleodaq® en combinaison avec le traitement CHOP versus CHOP en 1ère ligne de traitement dans le lymphome à cellules T périphérique (PTCL).

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VALIDIVE®

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La mucite orale

La mucite orale est une inflammation de la muqueuse buccale survenant chez 80-100% des patients traités par radiothérapie/chimiothérapie pour des cancers ORL. Son incidence et sa sévérité sont proportionnelle à l’intensité de l’irradiation. La mucite orale sévère (grade 3 et 4 de la classification OMS) provoque des douleurs intenses, une odynophagie (difficulté à déglutir), et/ou une dysphagie conduisant à une difficulté pour se nourrir et pouvant nécessiter la mise en place d’une alimentation parentérale ou entérale. Dans 30 % des cas, l’altération de l’état général provoquée par la mucite orale entraîne une, hospitalisation des patients et parfois l’arrêt plus ou moins long du protocole de traitement du cancer, pouvant réduire ainsi son efficacité. A ce jour, aucune prévention ni traitement efficaces de la mucite orale induite par radiothérapie/chimiothérapie ne sont disponibles.

Le produit

Validive® est un comprimé gingival mucoadhésif contenant de la clonidine (technologie Lauriad®)[lien vers introduction produits de spécialité/techno Lauriad], en développement dans la prévention et le traitement de la mucite sévère radio/chimio-induite par le traitement des cancers ORL.

Validive® est un agoniste des récepteurs a2 adrénergiques. La stimulation de ces récepteurs diminue l’expression et la libération des cytokines proinflammatoires des macrophages et leucocytes de la cavité buccale, qui sont un des mécanismes initiateurs du déclenchement de la mucite orale. La formulation Lauriad®, propriété d’Onxeo, augmente de façon importante les concentrations salivaires et muqueuses des principes actifs qu’elle contient, avec un passage systémique diminué.

Les études expérimentales sur la gencive humaine et chez le hamster dont une des bajoues avait été irradiée, ont confirmé le mécanisme d’action de Validive®. Elles ont également montré que Validive® réduisait l’incidence et la sévérité de la mucite orale expérimentale.

Une étude clinique de phase II multicentrique, internationale, randomisée en double aveugle comparant l’efficacité et la tolérance des 2 doses de Validive® (clonidine Lauriad®) à celles d’un placebo dans la prévention de la mucite orale induite par la radiothérapie et la chimiothérapie a  été menée en Europe et aux Etats-Unis chez 183 patients atteints d’un cancer ORL opéré. Les résultats finaux de l’essai clinique de phase II avec Validive®  (présentés en session poster au congrès de l’ASCO 2015) confirment le bon profil de tolérance et l’efficacité du traitement en diminuant l’incidence de la mucite orale sévère induite par radio-chimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer ORL. La poursuite du développement de Validive® sera menée en co-développement.

Validive® a obtenu le statut de médicament orphelin en Europe qui renforce la valeur du deuxième médicament du portefeuille Produits Orphelins en Oncologie.

Validive® a également obtenu le statut Fast Track octroyé en janvier 2014 par la Food and Drug Administration (FDA) dans la prévention et le traitement de la mucite orale induite par la radiothérapie et/ou la chimiothérapie chez les patients soignés pour un cancer , caractérisant l’évaluation de l’agence quant à la sévérité de cette maladie et le besoin médical majeur auquel Validive® pourrait répondre.Ce statut permettra de faciliter les interactions avec la FDA et d’optimiser les délais d’évaluation du dossier au cours du développement et jusqu’à l’enregistrement.

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