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AsiDNA™

Premier produit d’une nouvelle génération de médicaments dans le domaine de la réponse aux dommages de l’ADN, AsiDNA™ permet d’enrayer le cycle de réparation de l’ADN des cellules tumorales en agissant en amont des multiples voies de réparation de l’ADN, au niveau de la signalisation des dommages. AsiDNA™ et son mécanisme d’action unique ont été mis au point par trois centres d’excellence de la recherche publique française : l’Institut Curie, le CNRS et le Muséum National d’Histoire Naturelle de Paris. Il représente une innovation potentielle forte pour les patients atteints de différents types de cancer.
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Des cassures peuvent survenir dans sur l’ADN des cellules tumorales, suite à un traitement anticancéreux génotoxique (chimiothérapies ou radiothérapie) ou bien de façon spontanée dans le cas de tumeurs génétiquement instables. Les cellules cancéreuses disposent toutefois de mécanismes de défense biologiques leur permettant de répondre aux altérations de l’ADN. La prévention des mécanismes de réparation de l’ADN des cellules tumorales est aujourd’hui reconnue comme l’une des voies les plus prometteuses dans le traitement du cancer.

AsiDNA™ est un fragment d’ADN double brin (oligonucléotide) qui agit comme un leurre, imitant une cassure double brin d’ADN dans la cellule. Une fois introduite au sein des cellules, AsiDNA™ envoie un faux signal de lésion qui mobilise les enzymes (protéines) de détection et de réparation des cassures d’ADN et empêche la réparation des vraies lésions de l’ADN. Les cellules cancéreuses continuent à se diviser malgré ces cassures (elles ont, par nature et contrairement aux cellules saines, perdu la capacité d’interrompre leur division cellulaire), ce qui induit in fine la mort cellulaire (mort mitotique). Les cellules saines, par opposition, mettent leur division en sommeil en attendant de pouvoir réparer leur ADN une fois le produit évacué par l’organisme.

L’approche d’AsiDNA™ se démarque fortement de celle des autres produits ciblant la réparation de l’ADN tumoral, car il n’inhibe pas l’action d’une enzyme spécifique (comme dans le cas des inhibiteurs de PARP) mais vise l’ensemble de la cascade d’événements cellulaires qui constitue la réponse de la tumeur aux dommages de son ADN, en agissant en amont par un mécanisme d’agoniste (activation) et une stratégie de leurre.
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Développement préclinique et clinique d’AsiDNA™

Une première preuve de concept de la technologie a été obtenue dans le cadre d’un premier essai clinique de Phase I (DRIIM) où AsiDNA™ était étudié en association avec la radiothérapie chez des patients atteints de mélanomes métastatiques, par administration intratumorale.

Onxeo a depuis initié le développement d’AsiDNA™ par administration systémique (voie intraveineuse) pour exploiter son vaste potentiel dans les tumeurs solides et a réalisé des progrès significatifs:

  • le processus de fabrication a été optimisé avec un processus de synthèse GMP permettant de produire des lots de 1,7 kg
  • un ensemble de données précliniques complet et robuste mettant en évidence les propriétés uniques d’AsiDNA™, notamment l’absence de résistance après traitement répété, la prévention et la réversion de la résistance aux inhibiteurs de PARP et une forte synergie avec d’autres agents cancérogènes tels que les inhibiteurs de PARP, les platines, …
  • -une nouvelle étude de phase 1 a débuté en avril 2018.

DRIIV-1 (DNA Repair Inhibitor administered IntraVenously, ou inhibiteur de réparation de l’ADN par administration intraveineuse) est une étude ouverte, à dose progressive, de phase 1 évaluant la sécurité, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) d’AsiDNA™ par administration systémique (IV) chez des patients présentant des tumeurs solides avancées. L’étude est menée dans des centres d’oncologie de pointe en France et en Belgique.

L’objectif premier est de déterminer les toxicités limitant la dose et la dose maximale tolérée d’une perfusion IV d’AsiDNA™. Les objectifs secondaires sont d’évaluer le profil de sécurité, les paramètres pharmacocinétiques et l’engagement des cibles d’AsiDNA™ sur la base de la quantification des marqueurs biologiques de l’activité dans le tissu tumoral (YH2AX, pHSP90). En outre, l’état de prolifération de la tumeur, tel que mesuré par immunocoloration de la protéine Ki67, et l’efficacité préliminaire d’AsiDNA™ sont également évalués.

La preuve du mécanisme d’action d’AsiDNA™ par l’activation de ses cibles dans les cellule tumorales des patients permettrait l’initiation de nouvelles études de phase 1b / 2, notamment en association avec d’autres traitements. L’ensemble complet des données de DRIIV-1 est attendu pour le premier semestre 2019.

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platON™

Une plateforme de chimie polyvalente et puissante d’oligonucléotides leurres

AsiDNA™ est le premier composé issu de platON ™, la plateforme chimique d’oligonucléotides «leurres» brevetée de la Société, introduite en octobre 2017. Les composés dérivés de cette plate-forme sont conçus sur la base d’une séquence d’oligonucléotides double brin, une molécule de liaison et une molécule favorisant la pénétration intracellulaire. Chacun de ces trois composants peut être modifié pour générer divers composés exprimant différentes propriétés et / ou activités, avec la caractéristique commune d’agir sur des cibles de liaison à l’ADN intracellulaires tumorales par le biais d’un mécanisme leurre.

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La Société compte utiliser cette plate-forme afin d’enrichir son portefeuille avec des médicaments candidats innovants ciblant les fonctions de l’ADN. L’évaluation préclinique d’une nouvelle molécule devrait débuter en 2019.

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Beleodaq®

Le lymphome à cellules T périphérique

Le lymphome est le cancer du sang le plus répandu*. Le lymphome hodgkinien et le lymphome non hodgkinien sont les deux principales formes de lymphome. Le lymphome survient lorsque les lymphocytes, un type de globules blancs, augmentent anormalement et s’accumulent dans un ou plusieurs ganglions lymphatiques ou dans les tissus lymphatiques. Deux types de lymphocytes peuvent se développer: les lymphocytes B (cellules B) et les lymphocytes T (cellules T). Le lymphome à cellules T périphérique (Peripheral T-Cell Lymphoma, PTCL) est un sous-type de lymphome non hodgkinien qui affecte les cellules T. Aux Etats-Unis, le PTCL représente environ 10 à 15 % des lymphomes non hodgkiniens et son incidence globale est estimée à 12 000 cas par an. A ce jour, il n’existe pas de traitement disponible en Europe en deuxième ligne, lorsque la maladie progresse après une première ligne de traitement.

*Lymphoma Research Foundation (www.lymphoma.org)

Le produit

belinostat est un inhibiteur d’histone-désacétylases (HDACi). Il a été évalué dans plusieurs essais cliniques en traitement seul (monothérapie) ou associé avec d’autres traitements anticancéreux dans le traitement de cancers hématologiques et de tumeurs solides.

Son activité anticancéreuse est liée à plusieurs mécanismes d’action, dont l’inhibition de la prolifération cellulaire, l’induction de l’apoptose (mort programmée des cellules), l’inhibition de l’angiogénèse et l’induction de la différentiation.

Depuis 2010, Beleodaq® est licencié à un partenaire américain, Spectrum Pharmaceuticals, Inc. (SPPI), pour les territoires américain et indien. Spectrum Pharmaceuticals est en charge du co-développement de Beleodaq® pour les Etats-Unis ainsi que de sa promotion auprès des spécialistes en oncologie et hématologie.

Beleodaq® bénéfice d’une protection industrielle jusqu’au moins en 2026. Sa protection (exclusivité commerciale) est par ailleurs renforcée par son statut de médicament orphelin en Europe et aux Etats-Unis.

Développé pour le traitement des patients atteints de lymphome à cellules T périphérique (PTCL) en rechute ou réfractaire, avec une phase II positive, Beleodaq® a obtenu début juillet 2014 l’autorisation de mise sur le marché (New Drug Authorization) par la Food and Drug Administration dans cette indication. Cette autorisation a été délivrée dans le cadre d’un programme d’enregistrement accéléré qui permet l’approbation conditionnelle d’un médicament destiné au traitement d’une maladie mettant en jeu le pronostic vital, sur la base d’éléments prédictifs d’un bénéfice clinique. Cet enregistrement est fondé sur les résultats de l’étude clinique BELIEF qui a inclus 129 patients atteints de lymphome à cellules T périphérique, résistant ou en rechute après au moins un premier traitement par voie systémique et qui a montré un taux de réponse de 25 % avec une durée médiane de réponse de 8,3 mois et un bon profil de tolérance. Beleodaq® est disponible pour les patients depuis juillet 2014, promu par les équipes de vente spécialisées en oncologie de Spectrum Pharmaceuticals aux Etats-Unis.

Un essai de phase III est prévu pour évaluer l’efficacité de Beleodaq® en combinaison avec le traitement CHOP versus CHOP en 1ère ligne de traitement dans le lymphome à cellules T périphérique (PTCL).

belinostat pourrait aussi être développé par Onxeo en formulation orale. Cela permettrait une extension significative de la propriété intellectuelle et constituerait un véritable avantage concurrentiel notamment en termes de qualité de vie et de conformité des patients au traitement. Plus important encore, cela faciliterait l’utilisation de belinostat en association avec d’autres agents anticancéreux, essentiellement administrés par voie systémique, dans d’autres indications.

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